对于任何计划将医疗器械出口欧盟市场的企业而言，临床试验（Clinical Investigation） 是MDR CE认证中最关键、最具挑战性的环节之一。根据欧盟医疗器械法规（MDR, Regulation (EU) 2017/745）的要求，高风险器械原则上必须进行临床试验，以产生充分的临床证据来证明器械的安全性和性能。与MDD时代相比，MDR大幅提高了临床试验的证据要求，并建立了更为严格的监管框架。本文将系统解析MDR临床试验的法规要求、适用条件、试验类型、方案设计要点、在中国与欧盟开展的考量、审批流程、ISO 14155标准要求，以及临床试验的流程与周期，助力企业科学规划临床策略，高效获得CE认证。

一、MDR临床试验的法规框架

1.1 MDR第6章：临床评价与临床试验

MDR第6章专门规定了临床评价与临床试验的要求。与原有的医疗器械指令（MDD）相比，MDR对临床试验的监管要求显著提升——从较为宽泛的框架性要求，升级为对试验设计、授权、实施、记录和报告的全流程详细规定。

核心法规条款包括：

· 临床评价的总体要求，明确临床试验的强制情形与豁免条件

· 为证明器械符合性而开展的临床试验的一般要求

· 知情同意要求

· 关于无行为能力受试者的临床试验

· 关于未成年人的临床试验

· 紧急情况下的临床试验

· 损害赔偿

· 临床试验申请

· 成员国的评估

· 临床试验的实施

· 临床试验电子系统

· 关于带有CE标志器械的临床试验

· 临床试验的重大修改

· 协调评估程序

· 临床试验期间不良事件的记录与报告

· 其他临床试验的要求

1.2 MDCG临床试验指南文件

MDCG（医疗器械协调小组）发布了一系列与临床试验相关的指南文件，明确了以下关键内容：

· 临床调查与临床研究的定义，突出与ISO 14155:2020的对比

· MDR下临床试验的澄清

· 回顾性研究不属于临床试验

· 如设计合理，可在同一临床试验中结合试点和关键阶段

· 可用性测试在特定条件下可能构成临床试验

· 根据MDR豁免临床试验要求的指南

· MDR临床试验的CIV-ID（临床试验识别号）生成指南

1.3 MDR修订提案（2025年12月）

2025年12月16日，欧盟委员会提出了修订MDR的提案。其中与临床证据相关的主要变化包括：临床数据的来源不再局限于被评价器械或等同产品的临床试验，为制造商提供了更灵活的临床证据生成方式。

二、MDR下的三种临床试验类型

根据MDR的规定，临床试验分为三种不同类型，每种类型适用不同的监管路径：

2.1 "产品开发"临床试验

适用于以下情形：

· 对无CE标志的医疗器械进行评估

· 对已有CE标志的医疗器械，制造商拟扩展产品的预期用途

此类临床试验的目的是评估器械的安全性和性能，以证明其符合MDR的要求。这类试验必须在开展前获得主管当局的授权。

2.2 PMCF介入性临床试验

适用于对已有CE标志的器械，在预期用途范围内开展的上市后临床跟踪（PMCF）研究，且研究中受试者需接受额外的侵入性或负担性程序。此类试验须接受伦理委员会评估，并需在启动前30天通知主管当局。

2.3 其他临床试验

适用于不属于上述目的的其他临床试验。这类试验受国家法规约束，不同成员国可能有不同的要求。

三、哪些产品需要进行临床试验？

3.1 临床试验的强制要求

根据MDR的要求，以下情况原则上必须进行临床试验：

· 植入式器械

· Class III器械

除非满足法规规定的豁免条件。

3.2 临床试验的豁免条件

植入式和Class III器械在以下四种特定情况下可豁免强制性临床试验：

1. 器械是对制造商已上市器械的修改，且修改不影响安全性和性能

2. 器械属于特定低风险类别（如缝合线、订书钉、牙科填充物、牙套、牙冠、螺钉、楔形板、夹板等）

3. 器械在临床上已被证明是等效的，且制造商能够获得等同器械的充分临床数据

4. 制造商能够通过充分的上市后临床跟踪（PMCF）计划来弥补上市前临床证据的不足

3.3 非强制但建议进行临床试验的情况

即使不属于植入式或Class III器械，在以下情况下，公告机构强烈建议或可能要求开展临床试验：

· 器械涉及全新技术或全新作用机理

· 无法通过等同性论证获得充分的临床数据

· 非临床测试（台架测试、动物实验）不足以证明安全性和性能

· 器械属于创新性IIb类器械

四、临床试验方案设计的考虑因素

4.1 试验方案设计的核心要素

临床试验方案（Clinical Investigation Plan, CIP）是试验的"蓝图"。根据ISO 14155:2020的要求，CIP应包含以下核心要素：

· 研究设计：随机对照、单臂、交叉设计等

· 受试人群：入选/排除标准

· 终点指标：主要终点和次要终点的定义与测量方法

· 样本量计算：基于统计学方法的科学计算

· 统计分析计划：数据分析方法

· 风险管理措施：受试者保护措施

4.2 设计类型的考量

MDR并不强制要求所有临床试验都采用随机对照设计。制造商可根据器械特点和临床背景选择合适的设计类型：

· 可行性研究/概念验证研究：在器械开发早期进行的小规模研究

· 关键性研究：为上市申请提供核心证据的研究

· 试点研究与关键研究的结合：如设计合理且理由充分，可在同一临床试验中结合试点和关键阶段

4.3 对照的选择

临床试验应选择合适的对照：

· 阳性对照：与已上市的同类器械（"金标准"）进行对比

· 历史对照：与历史数据进行对比（需充分论证可比性）

· 安慰剂对照：在无法使用阳性对照时的选择（需伦理考量）

4.4 样本量的确定

样本量的确定是一个专业性很强的统计学问题。需综合考虑主要终点的预期效应量、统计功效和显著性水平、预期的脱落率以及器械的风险等级。

五、临床试验在临床评价中的作用

5.1 临床评价的核心目标

根据MDR的要求，临床评价是一个系统性的、有计划的过程，用以持续地生成、收集、分析和评估与器械相关的临床数据，验证器械在按照制造商预期使用时的安全性和性能。

5.2 临床试验在临床评价中的核心地位

临床试验产生的数据在临床评价中具有最高证据等级的地位。临床试验在临床评价中发挥以下核心作用：

1. 提供最高等级的证据：临床试验数据是证明器械安全性和性能的最可靠证据

2. 填补临床数据缺口：当文献数据和等同性数据不足时，临床试验是填补证据缺口的主要手段

3. 支持获益-风险分析：临床试验数据是获益-风险分析的核心输入

4. 满足通用安全与性能要求：临床试验证据是证明器械符合通用安全与性能要求的重要依据

六、临床试验可以在中国开展吗？

6.1 中国临床试验数据可用于欧盟MDR

答案是肯定的。欧盟MDR并未对临床数据的来源地作出限制，其核心原则是数据的质量、有效性和关联性，而非来源地。

6.2 中国数据用于欧盟申报的关键条件

国内临床试验数据用于欧盟临床评价时，需满足以下关键条件：

1. 符合GCP原则：国内临床试验必须严格遵循国际公认的GCP临床试验质量管理规范

2. 试验设计充分：试验设计必须科学合理，符合MDR Annex XV的要求

3. 临床性能可转移：需论证从中国人群所得临床结果能够外推至欧盟人群——需考虑医疗实践差异、遗传或生理差异、疾病流行病学差异

4. 数据质量与完整：临床数据必须完整、准确、可追溯

5. 语言要求：关键文件（方案、报告、知情同意书、伦理批件等）通常应提供专业的英语翻译

6.3 中国数据的应用方式

国内临床试验数据在欧盟临床评价报告中可通过以下方式应用：

· 等同性论证的组成部分

· 文献数据的组成部分（如已发表于同行评审国际期刊）

· 临床数据的主体（如主要在国内开展临床试验）

· 对欧盟数据的补充

6.4 核心挑战与应对

中国数据用于欧盟申报面临的主要挑战包括：

· 公告机构审查更审慎：公告机构审核员对非欧盟地区数据更为审慎，可能提出详细问题

· 欧盟新规要求更高：MDR对临床证据要求明显提升，国内NMPA注册的试验可能需要额外分析才能符合MDR要求

应对策略：

· 项目早期与公告机构沟通，了解其对使用中国数据的特定要求

· 准备详尽的差异分析报告

· 确保所有关键文件提供专业英语翻译

七、临床试验在欧盟开展的要求

7.1 临床试验在欧盟开展的优势

在欧盟境内开展临床试验具有以下优势：直接符合MDR要求、公告机构认可度高、受试者人群匹配、监管路径清晰。

7.2 欧盟开展临床试验的挑战

成本高昂、周期较长、法规复杂（需同时满足MDR和国家层面的要求）。

7.3 哪些产品可能需要在欧盟开展临床试验

以下情况强烈建议或可能要求在欧盟开展临床试验：

1. III类高风险器械：如心脏瓣膜、神经调控系统等

2. 植入式器械：特别是首次人体试验

3. 涉及全新技术的器械：无足够文献或等同性数据支持

4. 公告机构明确要求：公告机构可能基于风险考量要求欧盟数据

八、临床试验的审批流程

8.1 审批流程概览

欧盟医疗器械临床试验的审批流程分为以下关键步骤：

1. 准备申请文件：临床试验方案、研究者手册、知情同意书等

2. 获取CIV-ID：联系任一成员国主管当局获取CIV-ID

3. 伦理委员会审查：获得伦理委员会批准意见

4. 主管当局评估（协调评估程序）：验证阶段最多10个日历日，评估阶段最多12个日历日

5. 各国国家提交：向每个参与的成员国提交申请

6. 获得各国批准：各国在收到完整申请后10-14天内作出最终决定

8.2 哪些临床试验需要在开展前进行审批

根据MDR，以下临床试验必须在开展前获得主管当局的授权：

1. 为证明器械符合性而开展的临床试验（无CE标志器械或CE标志器械扩展预期用途）

2. 涉及CE标志器械超出预期用途的临床试验

8.3 仅需通知的临床试验

在预期用途范围内，涉及额外侵入性/负担性程序的PMCF研究，需在启动前30天通知主管当局。

九、ISO 14155:2020的要求

9.1 ISO 14155的定位

ISO 14155:2020《人类受试者医疗器械临床研究——良好临床实践》是MDR下医疗器械临床试验的强制性遵循标准。根据MDR的要求，在欧盟开展的所有医疗器械临床试验必须符合ISO 14155:2020的要求。该标准规定了临床研究的设计、实施、记录和报告的良好临床实践要求。

9.2 ISO 14155的核心要求

1. 伦理原则：临床试验必须符合《赫尔辛基宣言》的伦理原则

2. 风险管理：必须在整个试验过程中进行风险管理

3. 知情同意：受试者必须在充分知情后自愿同意

4. 数据管理：数据的收集、记录和存储必须确保完整性和可追溯性

5. 监查：必须建立适当的监查体系

6. 不良事件报告：必须及时报告严重不良事件

7. 临床试验方案：必须包含ISO 14155 Annex中规定的所有要素

十、临床试验的流程与周期

10.1 临床试验的完整流程

10.2 审批阶段的时间

· 验证阶段：最多10个日历日（参考）

· 评估阶段：最多12个日历日（参考）

· 各国国家批准：收到完整申请后10-14天（参考）

十一、总结

MDR临床试验是高风险医疗器械获得CE认证的核心环节，也是最具挑战性的环节之一。从法规框架的理解、临床试验类型的判断、试验方案的精心设计，到审批流程的合规推进，每一个步骤都需要严谨的方法论和充分的准备。

对于中国企业而言，成功完成MDR临床试验需要重点关注：正确判断是否需要临床试验（植入式和Class III器械原则上必须进行）、合理选择试验地点（中国数据可用但需满足GCP和可转移性要求）、严格遵守ISO 14155（MDR下临床试验的强制性标准）、充分准备审批资料、理解审批流程（协调评估程序+各国国家提交）、合理规划时间与预算（全流程通常需要12-36个月）。

龙德在MDR临床试验领域可以提供以下专业服务：

· 临床试验策略规划（是否需要进行临床试验、试验地点选择、试验设计类型）

· 临床试验方案设计与编写

· 临床试验申请文件准备

· 伦理委员会与主管当局沟通

· CRO服务与临床试验管理

· 中国临床试验数据用于欧盟申报的评估与转化

· 临床试验报告编写

· 临床评价报告（CER）整合

· 公告机构审核支持

· 欧盟授权代表（EU-REP）服务（龙德在爱尔兰设有实体机构）

· 欧盟进口商（Importer）服务（龙德爱尔兰公司）

· MDR临床试验培训服务

龙德爱尔兰公司 —— 专业的欧盟授权代表（EU-REP）与欧盟进口商（Importer）服务

龙德在爱尔兰设有实体机构，可以为全球医疗器械企业提供合规、专业的欧盟授权代表（EU-REP）服务和欧盟进口商（Importer）服务，全面满足MDR的要求。

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